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Drug-Induced Phospholipidosis Services

薬剤誘導性フォスフォリピドーシスサービス 提供 安全性評価

Drug-Induced Phospholipidosis Services for Safety Assessment 薬剤誘導性フォスフォリピドーシスサービス 提供 安全性評価
Nextcea offers 2 service options:
NextPL Essential
  • Measurement of di-22:6 BMP (primary) and di-18:1 BMP (secondary)
NextPL Complete
  • Measurement of di-22:6 BMP (primary), di-18:1 BMP (secondary), and PI-20:4, 18:0 (secondary)

Drug-induced phospholipidosis (PL) is a phospholipid storage disorder characterized by the accumulation of multi-lamellar bodies (myeloid bodies) in tissues. Over 200 marketed drugs and drug candidates have been shown to induce phospholipidosis in animal studies. Many of the drugs that cause phospholipidosis in animals and humans are associated with clinical toxicities (e.g. myopathy, kidney injury, QT prolongation, and hepatotoxicity). As a result, the interpretation of phospholipidosis in risk assessment remains uncertain in preclinical and clinical development[1-4]. 薬剤誘導性フォスフォリピドーシスは、一般的には陽イオン両親媒性薬剤(cationic amphiphilic drugs;CADs)によって引き起こされるリン脂質蓄積異常ですが、他の薬剤によって引き起こされることもあ ります。フォスフォリピドーシスは、肝臓、肺、腎臓、リンパ節、などほとんど全ての臓器に多層膜構造体(ミ エリン様小体)が蓄積することを特徴とします。200種類以上の上市薬剤および薬剤候補は、フォスフォリピ ドーシスを引き起こすことが知られています。フォスフォリピドーシスとQT延長、ミオパシー、腎毒性などの 他の副作用との関連性が認識されています。FDAは、動物モデルでフォスフォリピドーシスが認められた多 くの承認薬で臨床試験中にQT延長も認められていることを確認しています1,2。さらに、多くの抗マラリア薬 (chloroquine、quinidineなど)でミオパシーが誘導されること、さらに多くのフォスフォリピドーシスを誘導す ることが知られているアミノグリコシド抗生物質(gentamicin、tobramycinなど)で腎毒性が発生することが示 されています。FDAはフォスフォリピドーシスを、薬剤開発や監督庁のレビューを遅延させる毒性学的な懸念と して考えています3

Nextcea identified di-docosahexaenoyl (22:6)-bis(monoacylglycerol) phosphate (di-22:6-BMP) as a marker of phospholipidosis for monitoring the onset and time course of tissue phospholipidosis in animal and human studies[2]. The use of di-22:6-BMP as a noninvasive marker of phospholipidosis allows for better comparison of the time course of tissue phospholipidosis with the onset of drug toxicity in animals and humans. Nextcea社は、di:C22:6-bis(monoacylglycero) phospholipid (BMP)や他のリン脂質を含んだ12種の リン脂質バイオマーカーパネルを使用して、ヒトおよび動物モデルの尿、血漿、組織などに発症するフォスフォ リピドーシスを定量します。この方法では、顧客はフォスフォリピドーシスの発症および経時変化を同じ動物で モニターすることが出来るので、より詳細に薬剤のフォスフォリピドーシス誘導能を評価することが出来ます。 そのため薬剤候補は、探索研究中にPL誘発性を確認することが可能ですし、臨床開発中または市販後にPL誘 発性を評価することも可能です。Nextcea社が発表した最近の研究では、Sprague-Dawleyラットを用いたCAD 化合物(amiodarone, azithromycin, gentamicin)誘導性フォスフォリピドーシス(電子顕微鏡で確認)に対し て、di-C22:6-BMPが強力な指標となることを示しました4。さらに、体液中および組織中のBMPがフォスフォリピ ドーシス病態と相関していることを示しました。
Phospholipidosis assessment 合成di-C22:6-BMP標準品とフォスフォリピドーシスアッセイ
Nextcea determines the levels of di-22:6-BMP and other select phospholipids in biological samples (e.g. tissue, serum, plasma, urine samples) from animal and human studies by liquid chromatography coupled with mass spectrometry. Biomarker levels are reported relative to different dosing regimens according to client specifications. Nextcea社は、フォスフォリピドーシス試験での定量測定および同定のためdi-C22:6-BMP標準品を合 成しました。試験に用いる化合物や顧客の要望に応じて、実験動物の尿、肝臓、肺、腎臓、筋肉、血漿、および血 清をサンプルとして用いることが出来ます。サンプルは、質量分析装置と連動したHPLCを用いて分析されま す。フォスフォリピドーシスバイオマーカーは、正確な質量とMS/MSフラグメントパターンにより同定、定量され ます。データは、異なる投与量群および/または投与期間と比較して報告されます。さらに、投与終了後にフォス フォリピドーシスの可逆性を確認するために回復試験も実施可能です。
Data represents mean LC/MS peak area ± 1SD, N=5 rats per group. Treatment Groups: control, amiodarone (150 mg/kg/day), azithromycin (30 mg/kg/day), gentamicin (100 mg/kg/day). Day 6 = overnight collection after 5 consecutive daily treatments. Day 11 = overnight collection after 10 consecutive daily treatments. Compared to baseline and control levels, the levels of di- C22:6-BMP were significantly increased (P value ≤ 0.05) データは、各群N=5でのLC/MSピークエリア±1SDを示す。測定には、コントロール、amiodarone(150 mg/kg/day)、azithromycin(30 mg/kg/day)、gentamicin(100 mg/kg/day)の4群を用いた。Day 6、11のサンプルは、それぞれ5日目または10日目投与後24時間の尿を採取した。ベースラインおよびコントロール群と比較し、薬剤投与群のdi-C22:6- BMP量は有意な増加を示した(p value ≤ 0.05)。
Biological samples
Urine, serum, plasma, lung, liver, kidney and lymph node from animal or human studies.

*1. Tengstrand E, Miwa G, and Hsieh F. Bis(monoacylglycerol)phosphate as a non-invasive biomarker to monitor the onset and time-course of phospholipidosis with drug-induced toxicities. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010 6(5):555-570 PMID: 20370598
*2. Tengstrand-Baronas E, Lee JW, Alden C, Hsieh F. Biomarkers to monitor drug-induced phospholipidosis. Toxicology and Applied Pharmacology 2007;218:72-78 PMID: 17156806
3. Willard J. FDA Phospholipidosis Working Group. Drug-Induced Phospholipidosis Continuing Education Course. Society of Toxicologic Pathology Symposium, San Francisco. June 22, 2008. Symposium Program
4. Reasor M, Hastings K, Ulrich R. Drug-induced phospholipidosis issues and future directions. Expert Opinion on Drug Safety 2006; 5(4):567-583 PMID: 16774494
*Nextcea Publications